Gennep is gelegen tussen twee grote wateren, de Maas en de Niers. Dit is van vroeger uit een populaire plek voor samenkomst, omdat hier ook twee grote Romeinse wegen samenkwamen.
Gennep heeft rond 1371 haar stadsrechten verworven. Alle gegevens hierover zijn in een grote stadsbrand vernietigd, maar informatie over de rechten wordt gemeld in een brief uit 1371. De stad had destijds ongeveer 750 inwoners en was via drie grote poorten te betreden, de Zandpoort, de Nierspoort en de Maaspoort.

De stad Gennep is nooit veel gegroeid, mede door de ligging bij het Genneperhuis, waardoor vele buitenlandse soldaten Gennep meerdere malen bezetten. De stad was niet goed verdedigbaar, waardoor groei voornamelijk uitbleef. Gennep heeft dan ook meerdere keren onder een ander bestuur gestaan, waaronder Kleefs, Pruisisch, Frans, Nederlands en Belgisch. Vanaf 1839 bleef het bij het bestuur van Nederland. Na het Congres van Wenen komt Gennep te horen bij het Verenigd Koninkrijk der Nederlanden.

In Gennep heerste voornamelijk de gereformeerde kerk, de katholieke kerk en de protestantse kerk. Tot op de dag van vandaag heeft Gennep de oudste, zelfbetaalde protestantse kerk staan.

Vanaf 1845 kent Gennep wat bloei. Door de aanleg van de rijksweg Nijmegen-Maastricht is de stad beter bereikbaar. In 1869 wordt ook nog de spoorlijn Boxtel-Wesel aangelegd, door Gennep heen, en een periode van bloei begint. Ondertussen is deze spoorlijn niet meer in gebruik, maar is er wel een grote autobrug aangelegd naast de spoorbrug.

Gennep is door de geschiedenis heen twee keer groot getroffen door een ramp. De eerste vond plaats in 1878 en bevatte een besmettelijke keelziekte, waardoor er 45 kinderen stierven en de scholen moesten sluiten. Twee jaar hierna treft een enorme watersnoodramp de stad, waardoor bijna heel de stad onder water komt te staan.